1.研究背景
自身免疫疾病，如乳糜瀉、類風濕關節(jié)炎和1型糖尿病，因免疫系統(tǒng)對自身抗原的異常攻擊而難以被治愈。傳統(tǒng)療法依賴廣譜免疫抑制藥物，雖能緩解癥狀，卻無法重建抗原特異性免疫耐受，且常伴有全身性免疫抑制的風險。如何在保留正常免疫功能的前提下，精準誘導對致病抗原的免疫耐受，是該領域長期未解的核心難題。
2025年，四川大學孫遜教授團隊在《Advanced Materials》發(fā)表了“Liver-Targeted Tolerogenic Vaccines: A Nano-Membrane Coupled Approach for Autoimmune Disease Therapies"的研究論文。這項工作報道了一種基于凋亡紅細胞膜包被的納米乳劑（SNE）作為肝靶向致耐受疫苗，成功實現(xiàn)了對多種自身免疫疾病模型的高效治療。該策略通過模擬機體清除衰老紅細胞的天然過程，精準遞送抗原至肝臟抗原呈遞細胞（APCs），誘導特異性免疫耐受，且不影響機體對其他抗原的正常免疫應答。
該研究提出“利用凋亡細胞膜的內(nèi)源性調(diào)控信號構建抗原遞送平臺"的新思路，突破傳統(tǒng)依賴免疫調(diào)節(jié)劑的免疫耐受策略，有望為自身免疫疾病治療提供一種新的治療路徑。
圖1 Ag@SNE治療示意圖
2.核心創(chuàng)新
本研究的核心創(chuàng)新在于第一次將凋亡紅細胞膜（SCMs）作為功能性載體材料，構建了一種兼具肝靶向與免疫調(diào)控能力的致耐受疫苗平臺。通過模擬機體每日清除衰老紅細胞的天然過程，利用SCMs表面的“凋亡信號"（如磷脂酰絲氨酸）與“自我識別信號"調(diào)控網(wǎng)絡，實現(xiàn)對肝臟APCs的高效靶向與免疫負調(diào)控，從機制上重塑了抗原遞送與耐受誘導的路徑。
在技術實現(xiàn)上，該研究第一次將凋亡紅細胞膜與抗原負載的納米乳劑（NE）融合，構建了質量可控的SNE遞送系統(tǒng)。SCMs不僅作為靶向配體，還通過其獨特的蛋白質組學特征協(xié)同調(diào)控APCs成熟狀態(tài)，抑制共刺激分子表達，促進IL-10分泌型T細胞、調(diào)節(jié)性B細胞及記憶性Treg細胞的擴增。該策略在乳糜瀉、類風濕關節(jié)炎和1型糖尿病模型中均展現(xiàn)出顯著的治療效果，尤其在糖尿病模型中效果非常好，且該療法不影響機體的正常免疫應答。
3.實驗結果和驗證
（1）凋亡紅細胞膜的制備與肝靶向功能驗證
研究團隊首先系統(tǒng)優(yōu)化了紅細胞凋亡誘導條件，發(fā)現(xiàn)A23187聯(lián)合CaCl?刺激16小時可高效誘導磷脂酰絲氨酸外翻及膜蛋白重構。提取的SCMs在體外顯著抑制APCs分泌促炎因子，并在體內(nèi)展現(xiàn)出優(yōu)異的肝靶向能力，主要被肝竇內(nèi)皮細胞、樹突狀細胞和Kupffer細胞攝取。蛋白質組學分析揭示，SCMs中凋亡相關蛋白（如Bax、caspase 3）上調(diào)，而 “別吃我"信號CD47下調(diào)，共同促進其被肝臟APCs識別并誘導免疫負調(diào)控。
圖2 凋亡紅細胞膜靶向調(diào)控肝臟APCs
（2）多病種模型中的治療效能驗證
在乳糜瀉模型中，Gli@SNE顯著誘導CD4?IL-10? T細胞擴增，抑制IFN-γ應答；在類風濕關節(jié)炎模型中，Cit-ME@SNE治療組關節(jié)炎癥顯著減輕，滑膜組織中Treg細胞比例升高，骨侵蝕明顯減輕；在1型糖尿病模型中，HIP@SNE治療組在28周內(nèi)90%小鼠血糖正常，胰島結構完整，IL-10依賴性免疫記憶細胞（CD4?CD44?IL-10?）顯著擴增，且不影響對其他抗原的正常免疫應答。
圖3 Cit-ME@SNE 對類風濕關節(jié)炎的治療效果
圖4 HIP@SNE 對1型糖尿病的治療效果
4.潛在應用與前景
該研究構建的SNE平臺具有廣泛的臨床應用前景。其核心優(yōu)勢在于利用內(nèi)源性凋亡信號實現(xiàn)肝靶向遞送與免疫調(diào)控的協(xié)同，避免了外源性免疫調(diào)節(jié)劑的使用，顯著提升了治療的安全性與特異性。該平臺可靈活裝載多種抗原（親水/疏水蛋白、多肽），適用于乳糜瀉、類風濕關節(jié)炎、1型糖尿病等多種自身免疫病。此外，由于凋亡信號識別是生物進化中高度保守的機制，該策略有望推廣至其他免疫相關疾病，如過敏、移植排斥、甚至系統(tǒng)性紅斑狼瘡等復雜自身免疫病，為新一代“精準耐受疫苗"的臨床轉化提供了理論與實驗基礎。
